近年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点，免疫治疗生物标志物作为免疫治疗具有预测作用的关键点，其身价也随之水涨船高，肿瘤免疫治疗生物标志物的探索也成为了肿瘤免疫治疗研究的热点。【ONCO前沿】对褚倩教授就免疫治疗biomarker相关问题进行访问。

以下视频来源于ONCO前沿

专家简介

褚倩 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副秘书长

中国医疗保健国际交流促进会常务理事

湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员

湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委

湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委

问题一

我们都知道MRD（微小残留病变）这一概念起源于血液肿瘤，在实体瘤中也有MRD，请您谈谈肺癌MRD和血液肿瘤MRD有何区别？

褚倩教授：

这是一个非常好的问题。我们都知道微小残留病灶（MRD）概念最初起源于血液系统肿瘤。因为在血液系统肿瘤里并没有像传统实体瘤的定量描述的指标，由此衍生出MRD的定义。靶向治疗和免疫治疗将精准治疗推上了时代高峰，肿瘤患者长期生存成为了可能。经过精准治疗以后，很多患者甚至可以获得临床上的完全缓解（CR）。临床上如何评估患者的疾病状态成为实体瘤诊疗医生面临的问题，因此将原本属于血液系统领域的MRD概念引入到实体瘤势在必行。但我们必须理清一个观点，如果严格按照MRD在血液肿瘤里的概念，其实晚期实体瘤患者中能达到这一部分的病人并不多。血液肿瘤中MRD仅仅限定了微小残留病灶，而无其他病灶。我们知道在晚期肿瘤患者，例如晚期非小细胞肺癌患者里，真正能够获得完全缓解不足10%。如果我们严格秉承MRD概念，在实体瘤患者里真正满足这个条件的患者并不多。于是在实体瘤里将MRD的概念做了进一步的扩展，不仅包括实体可评估病灶，也包括它在血液系统内肿瘤负荷的评定，二者共同构成了现在实体瘤领域里的广义MRD。

问题二

您刚刚也谈到肺癌的MRD对于检测和治疗方案的指导具有临床意义，能否具体介绍一下？

褚倩教授：

MRD如何指导治疗是所有临床医生最关心的问题。从时间维度上来讲，它包括了疾病治疗的多个阶段。在临床实践中，医生可对该类患者进行MRD监测以掌握患者状态，为下一步治疗做出精准判断。首先，对于局部晚期的病人，我们按照标准的PACIFIC模式，同步放化疗后用免疫治疗维持一年就可以考虑停药。那么在临床实践中，这种类型的患者是否应该停药。此时，如果有MRD检测，它能告诉我们病人在微观层面的疾病状态，这就可以很好地帮助临床医生进行下一步的临床决策。另外，这种情况也适合接受标准治疗的晚期肿瘤患者，经两年免疫治疗后患者是否考虑停药。其次，当患者出现疾病进展且无法进行活检时，此时针对血液系统的MRD检测是现实可选、创伤最小的可选方式。对于以上两种情况，肿瘤相关分子基因检测结果将为临床医生下一步治疗决策提供最佳依据。因此，个人认为MRD检测在临床实践里对医生和患者具有很大帮助。

问题三

我们刚刚了解到MRD对于肺癌的重要性，2020WCLC会议上也有使用ctDNA检测MRD相关研究进展，对于临床医生而言，如何检测MRD最合适？

褚倩教授：

2020年WCLC上曾发表了一篇利用血液里ctDNA检测MRD的报道，此报告具有划时代意义。从那时起，临床中多了一种监测MRD手段，首先我们需要理清一个观念，MRD检测的到底是什么？其实在传统肿瘤诊疗中存在提示微小残留病灶的检测指标，例如沿用至今的癌胚抗原，也是MRD的一种表现方式。目前在整个肿瘤学界对科学检测MRD尚未达成共识。如今精准治疗时代，利用血浆里面的ctDNA 进行MRD的检测，可能是目前效果最好、灵敏度最高的一种方式。但无论如何我们一定要明确ctDNA 不等于MRD。MRD其实是一个多维度丰富的概念，它需要从丰富的临床经验和多方面的检测指标来共同定义。

问题四

您认为MRD的未来发展趋势如何，又该如何实现临床推广？

褚倩教授：

关于未来的发展趋势，随着现在二代测序技术以及免疫相关检测技术的快速发展，针对MRD的检测，在技术水平上目前已经没有大的瓶颈。从临床上面，不仅应用在血液肿瘤，也应用在晚期实体瘤中。下一步主要应用在早期患者手术治疗之后的介入，如监测复发、预测转移等。从长远趋势来讲，我们看到了它从血液肿瘤到实体瘤，从晚期肿瘤到早期肿瘤的逐渐推广扩展的过程。

如何让患者获益，作为临床医生，根据现有的临床检测情况看，在各大检测公司以及医院的检测平台基本上都可以完成ctDNA的检测，区别在于不同的技术平台，其精准度、深度以及多维度方面存有差异。真正专业有技术实力的平台会最终胜出。从现在的趋势看，他们已经在临床实践里面为患者提供了连续多次动态检测的服务，这种服务能够非常好地为患者在治疗的全病程提供实时动态的MRD，甚至针对全身肿瘤状态的动态监测。所以个人认为这类技术能为患者带来最终的治疗获益。