近年来免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点，免疫治疗生物标志物是免疫治疗预测的关键点，其身价也随之水涨船高，免疫治疗生物标志物的探索也成为了肿瘤免疫治疗研究的热点。ONCO前沿小编对孟睿教授就biomarker相关问题进行访问。

专家简介

孟睿 教授

华中科技大学同济医院附属协和医院肿瘤科副主任、肿瘤病学教研室副主任、胸部肿瘤科书记/副主任

副教授、副主任医师、硕士研究生导师

湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会青委会 主任委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青委会 副主任委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患者教育委员会 副主任委员

CSCO青年专家委员会 委员

CSCO肿瘤营养治疗专业委员会 委员

武汉市中青年医学骨干人才培养工程人选

问题一

我们从免疫治疗中筛选出优势人群与biomarker密切相关，biomarker可以预测治疗的有效性，请您谈谈免疫单药治疗中预测治疗疗效的biomarker有哪些？

孟睿教授：目前肿瘤免疫治疗中biomarker的应用还处于雾里看花的状态，暂未形成共识。肿瘤治疗已全面进入免疫治疗时代，尤其是非小细胞肺癌，已知PD-1和PD-L1的应用在非小细胞肺癌领域相比于其他瘤肿高出3-4倍。KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究奠定了免疫单药用于治疗NSCLC的地位。试验中定义PD-L1≥50%的人群是获益很好的人群，当然对于PD-L1≥1%的人群，也可选择免疫单药，但是在KEYNOTE-042研究中大部分的免疫治疗获益人群均为PD-L1≥50%，对于PD-L1≥50%人群进行了更多免疫治疗的探索。2021 ASCO 上报道了PD-L1≥50%的人群，仍需要进一步细化，应将人群进一步分为PD-L1表达为50%～60%、60%～90%或90%以上，在更高表达人群当中，疗效可能更好，所以对于PD-L1的亚系分层未来我们需要更加关注。即使在PD-L1≥50%的人群中，免疫治疗仅有44%的有效率，事实上绝大多数患者仍处于一个原发性耐药的状态，免疫治疗是无效的。所以对于biomarker的探索，仅仅只有PD-L1是远远不够的，同时PD-L1本身也存在一定的问题，比如瘤内抑制性、淋巴结转移病灶或者肝转移病灶以及原发病灶当中PD-L1表达的差异性。2020 ASCO报道显示淋巴结转移病灶的PD-L1表达并不能来预测免疫治疗的疗效，而原发病灶可能会更好的预测疗效。当然这些都还需要更多的前瞻性研究去进一步证实，但至少这是我们需要考量的一个因素。另外还有关于PD-L1本身存在的检测平台的问题，抗体的问题以及PD-L1表达的时空异质性等等，都是影响到PD-L1对于临床上免疫治疗疗效预测的价值。

另外，TMB在多种实体瘤中都能非常好的预测免疫治疗的疗效。但是在肺癌领域TMB在的价值一直被质疑，更多的认为它是一个预后指标，而非一个疗效的预测指标。KEYNOTE-407、KEYNOTE-189等临床试验否定了TMB对于肺癌免疫治疗疗效的预测价值。总的来说，TMB在肺癌当中预测作用未来还需要更多的探讨。而像对于MSI等已被FDA批准的biomarker，其在肺癌当中的应用也较少，更多是在胃肠道肿瘤的免疫治疗中的应用。

总之在肺癌免疫治疗中，我们对biomarker还需做更多的探索，我们知道免疫治疗是全身的针对免疫微环境的治疗，所以它还涉及到肿瘤细胞本身以及肿瘤以外的因素，如宿主微环境的等等，所以对于肿瘤免疫治疗还需更多的考量，更综合的评判。

问题二

您刚刚提到了肿瘤免疫治疗考量的因素良多，近年来免疫联合治疗已成为热点，请您进一步谈谈免疫联合治疗中biomarker的选择？

孟睿教授：免疫单药治疗虽已取得了很好的疗效，但它获益的人群仍然有限。在一线免疫单药治疗中，PD-L1≥50%的人群中免疫治疗的有效率为44%，而二线治疗中的有效率仅为20%～30%。总体来说，免疫单药的获益人群是较为有限的。

我们现在已经进入了免疫联合时代，免疫联合有很多种，主要集中在免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗和免疫联合免疫治疗，当然免疫联合放疗也已有小范围的数据公布。免疫联合治疗时代已经全面来临，目前我们对于免疫单药治疗的biomarker还尚未完全明确，而对于免疫联合时代如何确定biomarker也更加复杂，免疫联合治疗中biomarker的应用还需要探讨更多的问题。首先要区分免疫联合的具体情况，比如免疫联合抗血管和免疫联合化疗以及免疫联合放疗，可能它的biomarker从本质上就是不同的；除此之外，免疫联合治疗中多种方式的联合，如联合剂量、联合时序等等，都会影响到对免疫治疗疗效的预测。

总的来说，我们应在免疫单药治疗中biomarker的应用研究清楚之后，才可能在免疫时代有更清楚的认知。因此在免疫联合时代biomarker如何精准的预测治疗疗效，我想还有很长的路要走。

问题三

在前段时间结束的2020年WCLC会议上发表了一项关于早期NSCLS围手术期ctDNA的动态变化可能预测复发风险的研究，请您结合临床实践谈谈ctDNA动态监测在肺癌领域的应用价值？

孟睿教授：在肿瘤治疗进入靶向治疗时代之后，就出现了NGS的检测，很多检测公司也推出了患者动态监测的套餐，所以更多的患者被纳入到了动态监测的范畴中，从而我们也积累了很多的数据来探索ctDNA在肺癌靶向治疗当中的应用。但是在免疫治疗时代，我们对动态基因的检测相对较少，所以ctDNA动态监测的数据也相对较少。不论如何，ctDNA动态监测在靶向治疗时代具有一定的预测价值，只是我们需要在每一例患者当中进行分析。如肿瘤标志物一样，临床上可以定义生化复发的肿瘤包括卵巢癌和前列腺癌，即一旦检测到肿瘤标志物的上升，便可开始新一轮的治疗。像肺癌、食管癌等胸部肿瘤，我们并没有生化复发的概念。临床上，我们经常会观察到一些患者影像学上并没有出现进展但肿瘤标志物明显升高，再观察一段时间后，患者最终出现影像学进展。但是在biomarker指标或者肿瘤标志物升高的时候，是否更换治疗策略还尚无明确的专家共识。同样的，肿瘤的ctDNA监测也面临着尴尬的局面，比如早期监测到肿瘤ctDNA的变化可能提示早期肺癌患者出现肿瘤复发，而在晚期肺癌当中可能意味着治疗的耐药，而这种情况下是否进行治疗还需更多临床试验来解答，ctDNA升高而调整肺癌患者治疗方案在临床实践中尚未形成专家共识。关于ctDNA升高什么时候反映为MRD，什么时候反映为肿瘤复发，各家公司检测并未统一，还需要更多的临床研究来找到关键临界值。

总的来说，ctDNA动态监测是很重要的研发方向，一方面目前还需要更多临床试验以及临床经验去积累，从而给肺癌患者带来更好的生存获益；另一方面在如今计算机技术的飞速发展的时代，结合AI技术和大数据生物信息技术，也可能给肺癌患者带来更多获益。