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新品上市|混沌之中的7色光,照亮肿瘤免疫的希望之路——I-O GPS(精准实体瘤免疫微环境检测)
2022-01-27
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以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗极大地改变了实体瘤的治疗格局,但免疫治疗仍受限于获益人群比例较低,以及缺乏有效的预测性生物标志物。鉴于肿瘤微环境中存在错综复杂的调控网络,单一参数如PD-L1或TMB均无法完全筛选获益人群也就不难理解。

免疫起效需肿瘤与微环境共同作用

有效的免疫应答需要正常化的免疫循环。肿瘤突变经过转录、翻译形成新生抗原(neoantigen),neoantigen被APC识别、递呈。此外,肿瘤特异性T细胞在淋巴结中被正确激活,并迁徙和浸润到肿瘤组织内部。在肿瘤免疫微环境中大量刺激与抑制信号的共同作用下,肿瘤和免疫细胞开始相互博弈。

肿瘤免疫循环 (Chen et al., 2013)

免疫分型揭示免疫缺陷

提示潜在联合治疗策略

依据陈列平教授在2018年CELL上提出的“免疫正常化”理念,即找出免疫应答中的缺陷环节并对其进行免疫重塑。通过PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的免疫分型,使识别免疫微环境中的潜在缺陷及寻找免疫耐药成为可能。
对于Ⅰ型和Ⅳ型肿瘤微环境来说,由于缺乏TILs浸润导致无法形成肿瘤免疫循环,可能无法通过PD-1/PD-L1疗法来实现免疫正常化。而对于Ⅱ型、Ⅲ型肿瘤,尽管其存在肿瘤免疫循环,但免疫微环境的抑制状态会影响免疫起效。Ⅱ型肿瘤微环境由于高表达PD-L1,可通过PD-1/PD-L1单抗来解除免疫抑制,而III型肿瘤微环境中PD-L1表达缺失很大程度上是由非PD-1/PD-L1通路介导的,需要联合其他疗法。所以,通过免疫分型可以为患者选择更合适的治疗方案。
肿瘤免疫微环境分型(Ⅰ型:免疫忽视型(PD-L1阴性,TILs阴性);Ⅱ型:适应性免疫耐受型(PD-L1阳性,TILs阳性);Ⅲ型:其他通路依赖免疫逃逸型(PD-L1阴性,TILs阳性);Ⅳ型:原发性诱导表达型(PD-L1阳性,TILs阴性)。)(Zhang et al.,2016)
2021年发表在JTO的回顾性研究进一步印证了免疫分型的重要价值。该研究纳入了228名接受PD-1/PD-L1单抗治疗的晚期NSCLC患者,根据CD8 TILs和PD-L1表达将肿瘤微环境(TME)分为四种类型:Ⅰ型:PD-L1高/TILs高(n=73);Ⅱ型:PD-L1低/TILs低(n=70);Ⅲ型:PD-L1高/TILs低(n = 37);Ⅳ型::PD-L1低/TILs高(n = 48) 。

研究发现不同免疫分型的患者对PD-1/PD-L1单抗的应答呈现显著差异(ORR和PFS;Ⅰ型:64%,14.5个月;Ⅱ型:12%,2.1个月;Ⅲ型:24%,3.6个月;Ⅳ型:41%,10.8个月)。此外,在PD-L1高表达患者中,Ⅰ型(PD-L1高/CD8 TILs高)的ORR和PFS显著优于Ⅲ型(PD-L1高/CD8 TILs低)(ORR:p<0.001,PFS:p<0.001)。

基于PD-L1表达和CD8 TILs的免疫分型的ORR和PFS (Shirasawa et al.,2021)
 突破传统技术局限,多色免疫组化/免疫荧光(mIHC/IF)让肿瘤微环境检测更准确
传统的免疫组化方法(IHC)每次只能评估一个靶标蛋白,且因依赖于病理医生的判读而存在结果差异。流式细胞术和RNA测序只能做定量分析,无法呈现表征疾病进展的空间位置关系。新兴的多色免疫组化/免疫荧光(mIHC/IF)技术,可以克服常规IHC技术的局限性,仅需一张组织切片,便可同时检测多个靶标蛋白。且可依托于数字化病理分析软件,同时对细胞组成、细胞功能及细胞间相互作用进行定量分析。
一项由约翰·霍普金斯大学的荟萃分析发现,基于mIHC/IF的标志物对于免疫治疗疗效的预测准确性要显著优于PD-L1 IHC、肿瘤突变负荷(TMB)和基因表达谱(GEP)等三种现今免疫临床研究常用的分子标志物。
不同标志物预测免疫疗效性能的ROC曲线  (Lu et al.,2019)
 基因组+免疫微环境综合评估

具有更佳的疗效预测价值

2019年发表在JAMAOncology的研究对7187例患者的21种癌症类型的TCGA数据,以及接受免疫治疗的客观缓解率ORR分析发现,基于CD8、PD-L1及TMB等指标构建的综合评估模型对免疫疗效的预测效果更佳。
联合变量模型在不同癌种中对PD-1/PD-L1单抗的预测分析情况 (Lee et al., 2019)

I-O GPS精准实体瘤免疫微环境一站式解决方案

I-O GPS采用多⾊免疫荧光(multiplex Immunofluorescence,mIF)技术,检测肿瘤免疫微环境相关蛋白生物标志物,如CD8、FOXP3、CD68、PD-L1、PD-1及PanCK,提示细胞毒性T细胞、调节T细胞、巨噬细胞等在肿瘤免疫微环境中的浸润情况,以及PD-1/PD-L1蛋白表达情况,并根据陈列平教授的肿瘤免疫微环境理论对其进行免疫分型。

检测优势:

报告示例:

(红框) 免疫分型为Ⅰ型:此类患者较其他分型患者从免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1单抗)治疗中获益的可能性较⼤

I-O GPS联合YuceOne® Plus (1267 gene panel): “基因+免疫”全景关注

● 适用癌种:上皮组织来源实体瘤

● 样本要求:3-5张石蜡切片

● 交付周期:10-14个自然日


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