背

景

小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的不同亚型。它们有相同的细胞起源和一些共同的驱动基因。SCLC转化的报道主要发生于EGFR突变的肺腺癌（ADC）中，EGFR突变的ADC患者对EGFR-TKI产生耐药的机制之一是转化成为SCLC。转化后的SCLC与其原发性ADC病变组织携带有相同的EGFR突变，仍然对依托泊苷加铂治疗方案敏感。然而，其潜在的基因组特征仍不清楚。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、北京大学肿瘤医院赵军教授通过收集一组发生SCLC转化患者的前后两次样本验证了NSCLC转化为SCLC的临床过程，并解析了NSCLC转化为SCLC的患者临床特征和基因组特征。裕策生物提供该研究的基因检测与数据解析工作。

研究方案

本研究纳入31例最初被诊断为NSCLC后续转化为SCLC的患者。为了更好的理解转化过程，对12例可收集的患者原发灶性和转移灶分别进行了全外显子组测序(WES)。

研究结果

1. 经治疗后转化为SCLC的31例患者中，26例原先诊断为肺腺癌(ADC)，3例原先诊断为肺鳞状细胞癌(SQC)，2例原先诊断为肺腺鳞癌(ADSQC)（表1）。6例患者为EGFR野生型，25例包含EGFR敏感突变。

表1. 31例NSCLC患者转化为SCLC的临床病理特征

2. 30例患者接受了SCLC的化疗，疾病控制率(DCR)为96.7%，中位无进展生存期(PFS)为4.03个月。从诊断到转化的中位时间为33.07个月，中位总生存期(OS)为62.08个月。

3. 对可收集的12例患者的肿瘤组织进行了WES检测，共检测到3790个可编码突变，其中非同义突变与同义突变的比例为2.6:1，TMB为5.7 mut/Mb。12例患者中有7例在预处理的NSCLC样本中存在EGFR敏感突变。7例EGFR突变患者中的5例(患者2/5/6/8/9)在转化为SCLC后仍然保留了EGFR突变。根据NSCLC诊断时的EGFR突变状态，我们将12例有足够组织样本的患者分为EGFR突变型和EGFR野生型。除患者2，所有患者均表现出TP53和/或RB1突变。在转化前样本中，TP53和RB1的突变率分别为77.8%（7/9）和44.4%（4/9），TP53和RB1的共突变率发生率为22.2%（2/9）。在转化后的样本中，TP53和RB1的突变率分别为90%（9/10）和60%（6/10），TP53和RB1共突变的发生率为60%（6/10）。

所有转化后的EGFR野生型样本中都存在CSMD3和ADAMTS19的共突变。特别是在患者10中，在转化前后两次收集的样本中均检测到了这两个基因的共突变。然而，我们没有在TCGA和其他SCLC数据集中检测到CSMD3和ADAMTS19的共突变。这表明CSMD3和ADAMTS19共突变可能促进EGFR-野生型肿瘤转化为SCLC。

图1. 患者2/4/5/6/7/8/9转化前后体细胞突变谱

4. EGFR突变型和EGFR野生型表现出不同的突变特征，表明二者在肿瘤进化过程中存在不同的突变模式。我们的数据集中检测到几个与DDR突变特征相关的基因，包括同源重组修复（HRR）、错配修复(MMR)和碱基切除修复(BER)(图2)。在转化后的样本中，EGFR野生型中富集了与DDR突变特征相关的基因谱(P=0.034)，3个样本中有2个携带这些基因突变。然而，在EGFR突变型中，没有一个转化后的样本显示出这些特征，这表明DDR突变特征可能在EGFR野生型患者的转化中发挥作用。

图2. 患者2/4/5/6/7/8/9转化前后突变谱信息

结论

本研究表明，不携带EGFR突变的肺癌也可能经历独立于EGFR-TKI暴露的组织学转化。然而，EGFR野生型与EGFR突变型转化的患者表现出不同的基因组特征。在EGFR野生型转化样本中发现CSMD3和ADAMTS19共突变。这两个基因的共突变表明了EGFR野生型NSCLC患者在SCLC转化过程中的潜在作用。同时，EGFR野生型组在肿瘤评估过程中更倾向于与DDR相关的突变基因谱。

专家点评

虽然TP53和RB1突变早已被认为可以诱导肿瘤转化为SCLC；IGHMBP2和ARHGEF12突变也常发生在转化患者中。但是，本研究首次报道了EGFR野生型组在肿瘤评估过程中更倾向于与DDR相关的突变基因谱。由于转化后的肿瘤异质性增加会导致患者对免疫单药或联合治疗疗效较差，未来需要多中心研究阐述这种罕见的病理表型转化及治疗策略。